一、苯二氮䓬类药物的研究历史
二、苯二氮䓬类药物的药理学研究
BZDs的药理学机制研究源于在大脑 γ-氨基丁酸A（GABA A）受体上发现的苯二氮䓬类受体，即“GABA A受体-苯二氮䓬类受体-Cl - 通道复合体”。
广义上讲，BZDs属于苯二氮䓬受体激动剂，但它是通过升高抑制性神经递质GABA与受体的亲和力完成与GABA A受体的特异性结合，而非直接激活受体。GABA与GABA A受体亲和力增加可促进Cl - 通道开放频率，进而升高GABA在中枢神经系统的抑制效应。GABA A受体由5个亚基（2个α亚基[α1~6]、2个β亚基 [β1~3]或θ亚基和1个γ亚基[γ1~3] /δ或ε亚基）构成，而不同α亚基与BZDs亲和性不同，因此不同药物具有不同的药物代谢动力学特征、产生不同临床效应，而镇静催眠作用主要结合α1亚单位（如表3）。GABA A受体的功能可通过PET扫描加以测量。
图1 苯二氮䓬类药物的作用机制
根据作用机理可知，BZDs的效应和脑内GABA水平密切相关，如脑内GABA水平较高，则此类药物的效应会更加明显。此外，BZDs受体广泛存在于中枢神经系统，包括皮层、丘脑、海马及纹状体等，所以在介导抗焦虑、镇静和抗惊厥作用的同时，可能会引起顺行性遗忘，影响记忆功能。
表3 GABAA-α亚基的作用
BZDs的致死剂量是治疗时使用量的50~200倍，被认为安全性高、不良反应小，因此已完全取代巴比妥类等安全性较差的助眠药物。临床上常用的BZDs有20余种，虽然它们结构相似，但不同衍生物之间抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、肌肉松弛、致遗忘、治疗酒精戒断作用等各有侧重，如表4。
表4 FDA批准的BZDs及其用途
BZDs的吸收较好，与蛋白质的结合率高，主要通过两条通路代谢：①葡萄糖醛酸化结合反应；②微粒体药物氧化反应。由于某些BZDs具有羟基基团（如奥沙西泮、劳拉西泮），可直接由葡萄糖醛酸化代谢，此类BZDs的半衰期往往较短；而大部分BZDs在葡萄糖醛酸化之前需经去甲基化或氧化过程，半衰期会较长，在体内蓄积的风险较高。
很多BZDs的代谢产物具有药理学活性。短效BZDs主要用作助眠药（如三唑仑），而长效BZDs（如地西泮、氯硝西泮）常用作抗焦虑或抗癫痫药物。一些证据显示，半衰期较短的BZDs更容易产生依赖。此外，BZDs还可增强阿片类药物的镇静效应。
三、苯二氮䓬类药物相关认知损害
BZDs的主要缺点及剂量依赖性副作用包括困倦、萎靡、疲乏、过度镇静、呆滞、次日的宿醉效应、注意力及维持注意力受损、依赖潜力、停药后症状反跳（如原有疾病再度出现，通常是睡眠障碍）、肌张力低下及共济失调。
BZDs可显著损害驾驶能力，升高交通事故风险；跌倒及骨折风险同样显著升高。BZDs的使用率随着年龄的增高而升高，老年人在失眠或焦虑时常使用BZDs，但由于老年人机体代谢原因，常发生蓄积过量，发生精神运动性迟滞及认知紊乱（记忆力下降、难以注意力集中等），即矛盾反应（paradoxical reactions）。故应慎重选择治疗方案，可优先考虑非药物治疗，或非BZDs。此类药物不建议用于治疗老年个体的失眠、激越或谵妄，如需使用，则应限制在短期内应用；尤其是在高剂量下，其遗忘效应可能导致记忆缺损。 至于长期使用BZDs是否与脑萎缩及痴呆相关，目前尚存争议。
如上所述，BZDs因可激动GABAA-α5（α5亚基与认知、记忆功能损害相关），BZDs被称为“获取性损害”分子，其对顺行性记忆过程的影响已被详细描述。而BZDs短期使用可能对多个认知维度产生不利影响；最值得注意的是，它可能干扰新记忆的形成和巩固，并可能诱发完全顺行性遗忘。摄入BZDs后，短期记忆不受影响，但会损害长期记忆。记忆丢失可能是因为信息未从短期记忆转移至长期记忆，因此未整合到记忆存储中。在摄入BZDs前储存的信息不受影响。一个重要的公共卫生问题是，确定长期使用BZDs是否会引起停药后持续的认知障碍。
发表在《英国医学杂志》（BMJ）上的一项研究发现，使用BZDs超过3个月，可增加约51%的阿尔茨海默病发病风险，而这类药物主要用来治疗焦虑或失眠。对服药患者而言，长时间、频繁高剂量使用以及服用长效BZDs时风险也相应增加。由于大部分受试者暴露于BZDs，轻度认知功能下降也可能会对一般人群的日常功能及健康造成影响。一项针对1389名60~70岁老年人进行的跟踪研究表明，长期使用BZDs是老年人认知能力下降的危险因素。针对一般人群样本进行的不同前瞻性研究中，研究人员检测了BZDs暴露与认知能力下降风险增加之间的关系，研究得出的结论也存在差异。BZDs对认知功能影响的差异是一个有待研究的课题。最近的一项研究表明，某些BZDs（如劳拉西泮）在认知功能多个维度的影响存在差异。
四、苯二氮䓬类药物的撤药管理
BZDs使用应掌握 短期、低剂量、间断给药的治疗原则。
▲ 短期：短期（2~4周）使用时，BZDs相对比较安全；然而一旦超出这一时间范围，其安全性仍有待确认。证据表明，大量、连续使用BZDs 3周即有可能出现戒断综合征；使用超过1个月近一半可产生药物依赖。BZDs单药过量导致中毒致死的风险较低，一旦发生药物过量，除常规支持治疗外，可用拮抗剂 ( 氟马西尼 )、纳洛酮等处理。
▲ 低剂量：严格遵循适应证，根据患者疾病特点及躯体状况等来选择合适药物，从最低有效剂量开始治疗，规范治疗疗程，定期评估，按时撤药。
▲ 间断给药：每周服药3～5天，而不是连续每晚用药。需长期药物治疗的患者宜“按需服药”。
推荐的撤药方法：①每两周减少原剂量的25%，直至停药；②前两周分别减少原剂量的25%，之后每周减少10%直至停药。65岁以上的患者和使用超过1个月的患者建议积极撤药，老年人机体调节能力差，撤药过程应放缓。
图2 苯二氮䓬类药物的撤药方式
美国老年医学学会及精神病学组织等不建议老年人使用BZDs，可考虑睡眠限制-睡眠驱动疗法和焦虑或失眠的认知行为疗法，以及替代药物。如必须使用BZDs，推荐剂量减半使用，低剂量开始，同时应尽量避免使用长半衰期药物，服药期间密切观察药物不良反应。
▲ 物质依赖或滥用者：使用BZDs治疗较常人更容易发生依赖，因此主张短期使用，应控制在2～4周，注意应禁酒，戒断治疗完成后停用BZDs。
▲ 孕妇：目前尚无充足的安全性证据证明孕期可使用BZDs，尤其孕期前3个月。若正服药，准备怀孕，建议孕前缓慢停药。
▲ 儿童和青少年：BZDs缺乏足够的安全性和疗效依据，但奥沙西泮、劳拉西泮可在12岁以上患者中酌情口服用药。
▲ 癫痫：给予氯硝西泮；10岁或体质量在30kg以上者按药典换算。
▲ 特殊躯体疾病：如慢性阻塞性肺疾病、睡眠呼吸暂停综合征应避免使用BZDs。
▲ 肝功能不全：可低剂量起始使用奥沙西泮、劳拉西泮。
结语
“欲思其利，必虑其害，欲思其成，必虑其败。”
——诸葛亮 《便宜十六策 · 思虑》
BZDs在产生不可或缺的治疗作用的同时，对药物选择、合理使用及滥用防治也带来了巨大的挑战。尽管目前研究人员对BZDs的长期使用已经开始担忧，尤其是老年患者的长期使用，但实际上该年龄段患者长期使用BZDs的现象确实十分普遍。
研究人员指出，处方BZDs时应采取更加审慎的态度，尤其是要减少老年人的BZDs长期使用，以避免不良后果。BZDs临床地位暂时难以取代，具有抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、肌肉松弛等作用，但不良反应确实存在；因此，如何合理使用这类药物以及减少不良反应，是临床医师面临的重要挑战。
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